Princeton, Viernes Santo de 1999. A punto de graduarse, dos estudiantes de la prestigiosa universidad, se encuentran a un paso de resolver los misterios de la "Hypnerotomachia Poliphili", un libro escrito por un noble renacentista que ha tenido fascinados e intrigados a los académicos desde el momento de su publicación en 1499. 

Este libro de título impronunciable, es el núcleo en torno al cual gira El enigma del cuatro, y por el que el protagonista principal, Tom Sullivan, y sus amigos, empiezan a obsesionarse.

Para uno de ellos, Tom Sullivan, su investigación constituye un vínculo con su pasado -su padre ya había investigado el libro antes de morir- y un obstáculo en su relación sentimental. El otro, Paul Harris, lo ha convertido en su obsesión, su razón para vivir. Cuando parece que la investigación se encalla de nuevo, aparece un diario que se creía perdido y que contiene una prueba definitiva.

Horas más tarde, otro estudiante implicado en las pesquisas aparece asesinado y Paul y Tom se enfrentan con el hecho de que no son los únicos que andan detrás de tan inquietante misterio.